In Mario & Luigi: Bowser’s Inside Story heeft de boosaardige Fawful een nieuwe tactiek bedacht om Mushroom Kingdom over te nemen. Fawful laat Bowser een magische paddenstoel eten, die ervoor zorgt dat Bowser alles in zijn omgeving opslokt. Mario, Luigi en Prinses Peach zijn slachtoffer hiervan en moeten proberen te ontsnappen uit de grote buik van Bowser.

Deze role-playing game kent twee verhaallijnen. In de ene verhaallijn vertolkt Bowser de hoofdrol en probeert hij te voorkomen dat zijn kasteel wordt overgenomen door een schurk, terwijl de andere verhaallijn vertelt hoe Mario en Luigi een weg proberen te vinden uit de buik van Bowser. Als speler heb je de vrijheid om tussen beide verhaallijnen te wisselen.